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Nature综述评论:新型冠状病毒的治疗选择
  2020-02-11 19:07

自从新型冠状病毒(2019-nCoV)疫情爆发以来,如何迅速开发防治这一病毒的手段就是业界和大众关注的热点问题。今日,Nature旗下的Nature Reviews Drug Discovery杂志上发表了一篇评论,探讨新冠病毒的治疗选择。作者表示,鉴于新冠病毒疗法需求的紧急性,这篇文章主要盘点了哪些治疗其它病毒的抗病毒疗法可能“老药新用“,被开发为新冠病毒的治疗方法。下面我们来看一看这篇文章的精彩内容。


新型冠状病毒的特点

新冠病毒是一种单链RNA正链包膜β冠状病毒。与SARS和MERS类似,它的基因组编码非结构蛋白、结构蛋白和辅助蛋白。非结构蛋白包括3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease),木瓜蛋白酶样蛋白酶(papain-like protease)、解旋酶(helicase)、和RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)。结构蛋白包括刺突糖蛋白(spike glycoprotein)。

刺突糖蛋白是介导病毒入侵细胞不可缺少的部分,而其它4个非结构蛋白在病毒增殖中起到关键性作用。因此,这5种蛋白被认为是开发抗病毒药物的重要靶标。

对新冠病毒基因组序列的最初分析表明,上述4种新冠病毒酶的催化位点具有高度保守性,与SARS和MERS中的酶具有高水平的序列相似性。而且,对蛋白结构的分析显示新冠病毒、SARS和MERS病毒酶的药物结合“口袋“可能具有保守性。因此,一个合理的推测是已有MERS和SARS抑制剂”老药新用“,可能用于治疗新冠病毒。

药明康德内容团队制图


适于“老药新用“治疗新冠病毒的潜在候选药物

靶向病毒的药物

已经获批和在研的核苷类似物药物可能具有治疗新冠病毒的潜力。它们包括法匹拉韦(favipiravir)、利巴韦林(ribavirin)、瑞德西韦(remdesivir)和galidesivir。核苷类似物通常为腺嘌呤或鸟嘌呤的衍生物。它们能够被RdRP使用合成RNA链,但是在整合进RNA链之后会阻断RNA链的继续合成,让RNA链的合成提前终止。它们可以用于治疗广谱的RNA病毒,其中也包括冠状病毒。

法匹拉韦是一种已经获批上市治疗流感病毒感染的鸟嘌呤类似物。它还能有效抑制埃博拉病毒、黄热病(yellow fever)病毒、基孔肯雅病毒(chikungunya)、诺如病毒(norovirus)、和肠病毒(enterovirus)。最新的一项研究表明,在体外的细胞系实验中,它对新冠病毒的EC50达到61.88 µM。

目前,这款抗病毒疗法已经进入临床试验,与干扰素α或baloxavir marboxil(一种获批抗流感药物)联用,治疗新冠病毒患者。


▲法匹拉韦分子结构式(图片来源:Yikrazuul [Public domain])


利巴韦林是一种获批治疗丙肝病毒(HCV)和呼吸道合胞病毒(RSV)的鸟嘌呤类似物。它曾经被评估治疗SARS和MERS患者,然而在高剂量时可能导致严重贫血。这款药物能否对新冠病毒具有足够的活性尚未得到确定。


▲利巴韦林分子结构式(图片来源:[Public domain])


瑞德西韦是一款腺嘌呤类似物的药物前体,这一在研药物的结构与获批HIV逆转录酶抑制剂替诺福韦阿拉芬酰胺(tenofovir alafenamide)类似。瑞德西韦在细胞培养和动物模型中对MERS和SARS表现出良好的活性,并且被用于治疗埃博拉病毒的临床试验。一项近期的细胞培养研究表明,这一候选药物在细胞系中抑制新冠病毒的EC50达到0.77 µM。目前,两项3期临床试验已经启动,检验瑞德西韦治疗新冠病毒感染患者的疗效,预计在今年4月完成。


▲瑞德西韦分子结构式(图片来源:Meodipt [Public domain])


Galidesivir(BCX4430)是一款最初开发治疗丙肝病毒的腺嘌呤类似物。它目前在早期临床研究中接受安全性检测并且评估其治疗黄热病的效果。在临床前研究中它表现出对多种RNA病毒的活性,其中包括SARS和MERS。


▲Galidesivir分子结构式(图片来源:Yikrazuul [Public domain])


有报道指出已经获批的蛋白酶抑制剂(disulfiram、lopinavir和ritonavir)对SARS和MERS表现出活性。Disulfiram在细胞培养检测中能够抑制MERS和SARS的木瓜蛋白酶样蛋白酶,然而目前缺乏临床证据。

在新冠病毒感染患者中检验HIV蛋白酶抑制剂(例如lopinavir和ritonavir)的临床试验已经启动。Lopinavir和ritonavir最初被认为可能抑制SARS和MERS的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶,并且在非随机开放标签临床试验中与SARS患者的改善临床后果相关。

然而,HIV蛋白酶抑制剂能否有效抑制新冠病毒的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶仍然没有定论。因为HIV蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶家族,而新冠病毒蛋白酶属于半胱氨酸蛋白酶家族。而且,HIV蛋白酶抑制剂针对HIV蛋白酶2聚体催化位点的特定结构进行了优化,而新冠病毒中没有这一口袋。

刺突糖蛋白也是一个吸引人的靶点。Griffithsin是一种从红藻中提取的凝集素,它能够与不同病毒糖蛋白表面的寡糖相结合,其中包括HIV糖蛋白120和SARS病毒的刺突糖蛋白。Griffthsin的胶状剂型和灌肠剂剂型已经在1期临床试验中用于预防HIV感染,然而作为治疗或预防新冠病毒的手段,它的效力和递送系统仍然需要被重新评估。

靶向宿主的药物

聚乙二醇化干扰素α-2a和-2b已经获得批准治疗乙肝病毒和丙肝病毒感染。它们可能可以被用于刺激新冠病毒感染患者的先天抗病毒反应。临床试验已经启动,检验已经获批治疗丙肝病毒的聚乙二醇化干扰素与利巴韦林构成的组合疗法,治疗新冠病毒感染患者的疗效和安全性。然而,目前并不清楚聚乙二醇化干扰素与核苷类似物在治疗新冠病毒时是否会产生协同效应。由于皮下注射干扰素与多种副作用相关,这一组合疗法需要对患者进行密切的监控,根据患者的反应,可能需要降低剂量或者中止治疗。

已经获批治疗其它人类疾病的小分子药物也有可能调节新冠病毒与宿主之间的相互作用。例如,已经获批的免疫调节剂氯喹(chloroquine),在细胞系中显示出对新冠病毒的抑制能力(EC50为1.13 µM)。它目前在一项开放标签临床试验中接受检验。获批治疗腹泻的硝唑尼特(nitazoxanide)在细胞系中也表现出抑制新冠病毒的活性(EC50为2.12 µM)。然而值得一提的是,虽然在过去50年里,研究人员在靶向宿主的小分子药物开发上做出很多尝试,但是只有一款药物获得FDA批准,它是治疗HIV的maraviroc。

结语

如何迅速发现治疗新冠病毒的有效手段是研究人员面对的重大挑战。由于已有抗病毒药具有已知的安全性特征,以及对相关冠状病毒的活性,将这些药物“老药新用“可能是治疗新冠病毒的重要近期策略。

除了上述提到的候选药物以外,多项临床试验已经在中国展开,评估其它治疗选择的效果,它们包括umifenovir、oseltamivir和ASC09F。而且,超过50种已有MERS和/或SARS抑制剂可以被具有病毒防护能力的研究机构用于筛选治疗新冠病毒的潜在疗法。

在这篇文章中,作者还对60多种潜在新冠病毒治疗选择的信息进行了收集和整理。

潜在治疗选择的信息列表





作者表明,新冠病毒的爆发再次强调了开发对抗冠状病毒的广谱抗病毒疗法的重要性。我们期待全球人民对病毒传播的防控措施能够控制疫情的进一步蔓延,也希望临床研究能够早日发现治疗新冠病毒的有效疗法。